Forfatter<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Adam J\u00f8rgensen, l\u00e6ge phd. Institut for Idr\u00e6tsmedicin, Bispebjerg Hospital<\/p>\n\n\n\n

(adam.em.jorgensen@gmail.com)<\/p>\n\n\n\n

Baggrund<\/strong><\/p>\n\n\n\n

I led er de to knogleender bekl\u00e6dt med ledbrusk, der under belastning fordeler v\u00e6gten fra den ene knogle til den anden, mens der tillades bev\u00e6gelse med minimal friktion. P\u00e5 samme m\u00e5de som resten af bev\u00e6gelsesapparatet tilpasser ledbrusk sig til forskellige grader af belastning med atrofi eller hypertrofi ^{1<\/sup>. Dette sker prim\u00e6rt ved at \u00e6ndre indholdet af glykosaminoglykaner (GAG) og proteoglycaner (aggrecan). Ledbrusk indeholder ogs\u00e5 et strukturelt netv\u00e6rk af fibrill\u00e6rt kollagen, hvor type II udg\u00f8r 90-95%. I mods\u00e6tning til GAG har dette netv\u00e6rk af kollagen en meget begr\u00e6nset fornyelseskapacitet i voksne 2<\/sup>, men pr\u00e6cist hvorn\u00e5r ledbrusken er kommet for at blive, er fortsat uvist.<\/p>\n\n\n\n}

Slidgigt er en ledsygdom, der giver smerter og nedsat bev\u00e6gelighed. Der er et karakteristisk tab af ledbrusk, p\u00e5 trods af en \u00f8get syntese af aggrecan. For oms\u00e6tningen af kollagen er billedet uklart, da studier anvender forskellige teknikker, arter og typer af resultater \u2013 dog er \u00f8get syntese af kollagen hyppigst rapporteret ^{3,4<\/sup>. Ikke desto mindre g\u00e5r ledbrusken til grunde ved slidgigt, s\u00e5 enten f\u00f8rer \u00f8get syntese ikke til mere indbygget kollagen, ellers er nedbrydningen st\u00f8rre. Dette er fortsat uvist i mennesker med slidgigt.<\/p>\n\n\n\n}

Regelm\u00e6ssig fysisk aktivitet har vist meget tydelige kliniske forbedringer p\u00e5 ledsmerte og funktion ved slidgigt ^{5<\/sup>, men p\u00e5 trods af dette faktum er det fortsat uvist, hvordan fysisk aktivitet p\u00e5virker ledbruskens faktiske fysiologi.<\/p>\n\n\n\n}

Metoder<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Disse tre sp\u00f8rgsm\u00e5l blev unders\u00f8gt i tre studier ^{6-8<\/sup>, der alle udnyttede, at slidgigt kan behandles operativt med et nyt kn\u00e6 (alloplastik), hvor den syge brusk med underliggende knogle fjernes og erstattes med en metalprotese. Det giver en tilgang til ledbrusk med slidgigt fra mennesker. Ledbrusken blev behandlet med enzymet trypsin for at unders\u00f8ge det stabile, fibrill\u00e6re netv\u00e6rk af kollagen. V\u00e6kstm\u00f8nsteret blev bestemt med bombe-puls-metoden, der udnytter den hurtige \u00e6ndring i atmosf\u00e6rens niveau af kulstof 14 (14<\/sup>C). Syntese af organisk materiale indbygger kulstofatomer, og de atmosf\u00e6riske niveauer afspejles i det menneskelige v\u00e6v \u2013 hurtigt oms\u00e6ttende v\u00e6v har en koncentration i ligev\u00e6gt med den nuv\u00e6rende, mens langsomt oms\u00e6ttende v\u00e6v som ledbrusk vil have en koncentration svarende til det tidsrum, hvori dette v\u00e6v blev dannet. S\u00e5ledes kan indholdet af 14<\/sup>C omregnes til en alder for f\u00e6rdigudviklingen af v\u00e6vet.<\/p>\n\n\n\n}

For at unders\u00f8ge oms\u00e6tningen af kollagen i senstadie slidgigt blev tungt vand (deuterium oxid, D_{2<\/sub>O) anvendt som sporstof, som 20 patienter drak en gang ugenligt i fire uger op til deres alloplastik ^{7<\/sup>. Ledbrusken p\u00e5 den mediale tibiakondyl blev indsamlet centralt, under menisken og fra perifere randudbygninger (osteofytter). Ledbrusken blev behandlet med enzymer, s\u00e5 kollagenet blev unders\u00f8gt for indholdet af deuterium-m\u00e6rket alanin (D-ala) ved brug af massespektrometri.<\/p>\n\n\n\n}}

I senstadie slidgigt blev den regionale effekt af belastning unders\u00f8gt i et randomiseret kontrolleret fors\u00f8g ^{8<\/sup>, hvor akut belastning med ensidigt benpres nogle timer inden alloplastik udgjorde intervention, som 31 patienter gennemf\u00f8rte i to grupper (hhv. 16 og 15 i hver). Ledbrusken p\u00e5 mediale tibiakondyl blev indsamlet centralt, under menisken og fra perifere osteofytter og unders\u00f8gt for genekspression ved brug af \u201drealtime\u201d revers transkriptase polymerase k\u00e6dereaktion.<\/p>\n\n\n\n}

Resultater<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Den enzymatiske behandling f\u00f8rte til en matrix best\u00e5ende af kollagen (~70%) og meget lavt GAG indhold (~1%). ^{14<\/sup>C-niveauerne var forskellige p\u00e5 tv\u00e6rs af hver tibiakondyl, hvor det \u00e6ldste kollagen var centralt. Det betyder, at centrale omr\u00e5der bliver lavet tidligere i livet sammenlignet med perifere omr\u00e5der. Der var desuden en tendens til et specifikt koncentrisk v\u00e6kstm\u00f8nster (P<\/em> = 0.056). Den gennemsnitlige alder af kollagen var 11,7 \u00e5r i intervallet fra 7\u201316 \u00e5r. Den mediale tibiakondyl var f\u00e6rdig en smule senere end den laterale med 11.4 versus 10.3 \u00e5r.<\/p>\n\n\n\n}

Ledbruskens oms\u00e6tning af kollagen var ens centralt og under menisken med D-ala p\u00e5 0.063 % atomprocent overskud (APE), mens ledbrusk fra osteofytterne havde h\u00f8jere oms\u00e6tning med D-ala p\u00e5 0.072 % APE. Sammenlignet med blodplasma-proteiner var kollagenoms\u00e6tningen betydeligt lavere, hvilket tyder p\u00e5 en begr\u00e6nset fornyelseskapacitet ved senstadie slidgigt hos mennesker. Oms\u00e6tningen i ubehandlet ledbrusk var med D-ala p\u00e5 0.075 % APE h\u00f8jere sammenlignet med det enzymbehandlede ledbrusk med D-ala p\u00e5 0.065 % APE \u2013 derfor indeholder ledbrusk en fraktion af proteiner med en st\u00f8rre oms\u00e6tning end kollagen.<\/p>\n\n\n\n

Akut belastning \u00e6ndrede kun genekspressionen for TGF-\u03b21 med 1,23 gange (23%). Under menisken var der \u00f8get ekspression af MMP-3, MMP-13, IGF-1Ea og CTGF men nedsat ekspression af lubricin og COMP sammenlignet med den centrale region. Desuden havde ledbrusk fra osteofytter et andet ekspressionsm\u00f8nster med \u00f8get ekspression af MMP-1, MMP-13, TGF-\u03b23 og IGF-1Ea i kombination med nedsat ekspression af aggrecan, COMP og FGF-2 sammenlignet med den rigtige ledbrusk.<\/p>\n\n\n\n

Konklusioner<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Det fibrill\u00e6re kollagen i ledbrusken p\u00e5 tibia er initialt lavet centralt med meget begr\u00e6nset oms\u00e6tning efterf\u00f8lgende hos voksne. P\u00e5 trods af regionale forskelligheder i genekspression har ledbruskens kollagen ens oms\u00e6tning. Ledbrusken indeholder matrixproteiner med en st\u00f8rre oms\u00e6tning end kollagen. Osteofytter har en \u00f8get oms\u00e6tning og et \u00e6ndret m\u00f8nster af genekspression. Endelig har akut belastning in vivo<\/em> kun en mindre effekt p\u00e5 ledbrusken hos patienter med senstadie slidgigt. Ledbrusk er s\u00e5ledes f\u00e6rdiglavet i skolealderen med minimal oms\u00e6tning af kollagenstrukturen efterf\u00f8lgende samt en mindre effekt af belastning. Effekten af tr\u00e6ning p\u00e5 slidgigt ser derfor ud til at v\u00e6re uden for leddet, dvs. muskler, sener og ligamenter.<\/a><\/p>\n\n\n\n

1.        J\u00f8rgensen AEM, Kj\u00e6r M, Heinemeier KM. The Effect of Aging and Mechanical Loading on the Metabolism of Articular Cartilage. J Rheumatol<\/em>. 2017;44(4):410-417. doi:10.3899\/jrheum.160226<\/p>\n\n\n\n

2.        Heinemeier KM, Schjerling P, Heinemeier J, et al. Radiocarbon dating reveals minimal collagen turnover in both healthy and osteoarthritic human cartilage. Sci Transl Med<\/em>. 2016;8(346):346ra90. doi:10.1126\/scitranslmed.aad8335<\/p>\n\n\n\n

3.        Lippiello L, Hall D, Mankin H. Collagen synthesis in normal and osteoarthritic human cartilage. J Clin Invest<\/em>. 1977;59(4):593-600. doi:10.1172\/JCI108676<\/p>\n\n\n\n

4.        Eyre DR, Mcdevitt CA, Billinghamii MEJ, Muiri H. Biosynthesis of Collagen and other Matrix Proteins by Articular Cartilage in Experimental Osteoarthrosis. Biochem J<\/em>. 1980;188:823-837.<\/p>\n\n\n\n

5.        Kraus VB, Sprow K, Powell KE, et al. Effects of Physical Activity in Knee and Hip Osteoarthritis: A Systematic Umbrella Review. Med Sci Sports Exerc<\/em>. 2019;51(6):1324-1339. doi:10.1249\/MSS.0000000000001944<\/p>\n\n\n\n

6.        J\u00f8rgensen AEM, Schjerling P, Krogsgaard MR, et al. Collagen Growth Pattern in Human Articular Cartilage of the Knee. Cartilage<\/em>. 2020. doi:10.1177\/1947603520971016<\/p>\n\n\n\n

7.        J\u00f8rgensen AEM, Agergaard J, Schjerling P, Kj\u00e6r M. The regional turnover of cartilage collagen matrix in late-stage human knee osteoarthritis. (unpublished)<\/p>\n\n\n\n

8.        J\u00f8rgensen AEM, Schjerling P, Kj\u00e6r M. Acute loading has minor influence on human articular cartilage in late-stage knee osteoarthritis: A randomised controlled trial. (unpublished)<\/p>\n\n\n\n