Kollagenomsætning i akillessenen – hvad ved vi og hvor mangler vi svar?

Allan Cramer¹, PhD Studerende, Medicinstuderende.

Grith Højfeldt², PhD Studerende, MSc.

Michael Kjær², Professor, Overlæge.

Lars Holm³, Professor.

Per Hölmich¹, Professor, DMSc, Overlæge.

Kristoffer Weisskirchner Barfod¹, Læge, PhD, Klinisk Lektor.

¹Sports Orthopedic Research Center – Copenhagen (SORC-C), Ortopædkirurgisk Afdeling, Hvidovre Hospital.

²Institut for Idrætsmedicin, Bispebjerg Hospital.

³School of Sport, Exercise and rehabilitation Sciences, University of Birmingham.

Korresponderende forfatter: Allan Cramer (e-mail: allancramer94@gmail.com)

Abstract

Baggrund
Kollagen i raske akillessener er en permanent struktur som har begrænset udskiftning gennem voksenlivet. Et nyligt publiceret studie har fundet tegn på, at en øget kollagenomsætning går forud for symptomer på overbelastning i akillessenen (tendinopati). Ingen studier har endnu undersøgt kollagenomsætningen i akillessenen inden en overrivning og i den initiale helingsfase.

Formål
Ved hjælp af tre forskellige metoder undersøges 1. kollagenomsætningen i tiden inden overrivningen, 2. den relative kollagenomsætning i dagene lige efter skaden samt 3. den akutte kollagen syntesehastighed ved operationstidspunktet.

Metode
20 patienter med akut overrevet akillessene inkluderes. Ved inklusion skal de deltagende drikke 150 ml tungt vand (deuterium oxid) samt på operationsdagen have infunderet ¹⁵N-mærket prolin. Under operationen tages en biopsi fra det overrevede område og en kontrolbiopsi fra det raske senevæv. Biopsierne vil blive undersøgt ved kulstof-14 bombepuls metoden samt for inkorporering af tungt vand og ¹⁵N-mærket prolin.

Artikel

Hvorfor brister sener? Hvert år rammes over 5000 danskere af alvorlige seneoverrivninger, skader der ofte medfører sygeorlov og varigt funktionstab (1). Mange sener brister i hverdagssituationer, ved bevægelser som patienten har udført utallige gange tidligere uden, at det har ført til skade. De biologiske ændringer der ligger til grund for svækkelse af senen er endnu ikke fuldt forstået. Vi ved at flere forskellige faktorer øger risikoen for overrivning af akillessenen bl.a. systemisk og injiceret steroid samt antibiotika i form af fluoroquinoloner (2,3). De nævnte faktorer spiller sandsynligvis en rolle i udviklingen af de patologiske ændringer, der svækker senen, men det står klart at andre mekanismer og prædisponerende faktorer skal undersøges for at forbedre forståelsen for ætiologien. Det er velkendt at seneoverrivninger er associeret med patologiske forandringer, herunder kronisk inflammation, som ligner det der ses ved tendinopati (4,5). Men hvilken effekt har disse forandringer på senevævet?

Kollagen er hovedbestanddelen i senevæv og er det der giver senen styrke. Derfor er det essentielt at forstå hvilken effekt sygdom i senen har på kollagen. Heinemeier et al. har vist at kollagen i raske akillessener er en permanent struktur der opbygges under højdevæksten og som har en begrænset udskiftning gennem voksenlivet (6). Disse fund er baseret på kulstof-14 bombepuls metoden som benytter ændringer i atmosfærens kulstof-14 niveau (grundet atombombeprøvespringninger under den kolde krig) som reference til at vurdere udskiftningen af kollagen i senevævet i løbet af livet. Et nyligt publiceret studie fra samme forskningsgruppe fandt ved kulstof-14 bombe puls metoden tegn på at en øget kollagenomsætning går forud for symptomer på overbelastning i akillessenen (tendinopati) (7). På baggrund af de fællestræk som ses i vævet fra tendinopatiske- og overrevne akillessener, er hypotesen at en øget kollagenomsætning går forud for overrivning af akillessenen. Ingen data på omsætning af kollagen i overrevne akillessener eksisterer og netop dette vil nærværende studie bibringe.

Studiets formål er at give et helstøbt billede af kollagenomsætningen i senen i tiden inden overrivning og i den initiale helingsfase efterfølgende. Til dette inkluderes 20 patienter med akut overrevet akillessene. Ved inklusion skal de deltagende drikke 150 ml tungt vand (deuterium oxid) samt på operationsdagen have infunderet ¹⁵N-mærket prolin. Under operationen tages en biopsi fra det overrevne område og en kontrolbiopsi fra det raske senevæv. De to biopsier vil blive undersøgt ved brug af tre forskellige tekniske tilgange: 1. den føromtalte kulstof-14 metode, som giver et estimat af kollagenomsætningen i tiden inden overrivning, 2. inkorporering af deuterium i senevævet fra inklusion til operation, hvorved den relative kollagenomsætning i dagene lige efter overrivningen kan bestemmes (8) og 3. ved at måle berigelsen af ¹⁵N-mærket prolin i blodet og sammenligne den med berigelsen af ¹⁵N-mærket prolin i biopsierne, kan den akutte kollagen syntesehastighed ved operationstidspunktet beregnes (9).

Dette studie vil besvare spørgsmål der giver en større forståelse for ætiologien bag akillesseneruptur, hvilket er essentielt i forebyggelsesøjemed. Derudover vil kendskab til vævsomsætningen i den tidlige helingsfase potentielt bidrage til at bestemme den optimale behandling for patienter fx i form af hvornår det er mest hensigtsmæssigt at operere en patient efter en akut akillesseneruptur.

Studiet er tværinstitutionelt, udover Sports Orthopedic Research Center – Copenhagen (SORC-C), Hvidovre Hospital, samarbejdes der med Institut for Idrætsmedicin, Bispebjerg Hospital og School of Sport, Exercise and rehabilitation Sciences, University of Birmingham.

Studiet forventes publiceret maj 2021

Referencer

1. Olsson N, Nilsson-Helander K, Karlsson J, Eriksson BI, Thomee R, Faxen E, et al. Major functional deficits persist 2 years after acute Achilles tendon rupture. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2011 Aug;19(8):1385–93.
2. Turmo-Garuz A, Rodas G, Balius R, Til L, Miguel-Perez M, Pedret C, et al. Can local corticosteroid injection in the retrocalcaneal bursa lead to rupture of the Achilles tendon and the medial head of the gastrocnemius muscle? Musculoskelet Surg. 2014 Aug;98(2):121–6.
3. Khaliq Y, Zhanel GG. Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clin Infect Dis. 2003 Jun;36(11):1404–10.
4. Kannus P, Jozsa L. Histopathological changes preceding spontaneous rupture of a tendon. A controlled study of 891 patients. J Bone Joint Surg Am. 1991 Dec;73(10):1507–25.
5. Dakin SG, Newton J, Martinez FO, Hedley R, Gwilym S, Jones N, et al. Chronic inflammation is a feature of Achilles tendinopathy and rupture. Br J Sports Med. 2017 Nov;
6. Heinemeier KM, Schjerling P, Heinemeier J, Magnusson SP, Kjaer M. Lack of tissue renewal in human adult Achilles tendon is revealed by nuclear bomb (14)C. FASEB J Off Publ Fed Am Soc  Exp Biol. 2013 May;27(5):2074–9.
7. Heinemeier KM, Schjerling P, Øhlenschlæger TF, Eismark C, Olsen J, Kjær M. Carbon-14 bomb pulse dating shows that tendinopathy is preceded by years of abnormally high collagen turnover. FASEB J [Internet]. 2018 Sep [cited 2019 Mar 5];32(9):4763–75. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29570396
8. Wilkinson DJ, Franchi M V, Brook MS, Narici M V, Williams JP, Mitchell WK, et al. A validation of the application of D(2)O stable isotope tracer techniques for monitoring day-to-day changes in muscle protein subfraction synthesis in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014 Mar;306(5):E571-9.
9. Miller BF, Olesen JL, Hansen M, Døssing S, Crameri RM, Welling RJ, et al. Coordinated collagen and muscle protein synthesis in human patella tendon and quadriceps muscle after exercise. J Physiol. 2005 Sep;567(3):1021–33.