Doping og nye tiltag i antidoping arbejdet

Forfatter: Jakob Mørkeberg¹ & Andreas Breenfeldt Andersen².

¹ Ph.d., og videnskabelig seniorkonsulent hos Anti Doping Danmark.
² Adjunkt, Ph.d., Institut for Folkesundhed, Aarhus Universitet og bloddopingkontrollant ved Anti Doping Danmark.

Korresponderende forfatter: Andreas Breenfeldt Andersen, aban@ph.au.dk

Resumé
Der er klar evidens for, at doping med erythropoietin (EPO) og blodtransfusioner er præstationsfremmende – særligt i relation til den maksimale iltoptagelse. Ligeledes er det også klart, at en blodtransfusion øger den aerobe udholdenhedspræstation, og den tilgængelige evidens for EPO indikerer ligeledes en tydelig effekt. Antidopingarbejdet udvikles kontinuerligt og senest har implementeringen af dried blood spots (tørret blodprik) bl.a. muliggjort indsamlingen af flere dopingtests på kortere tid, samt at metoden er mindre intimiderende samt invasiv. Som medicinsk støttepersonale til idrætsudøvere er det vigtigt at være opmærksom på de nationale antidopingregler og hvilke stoffer, der evt. er forbudte eller kræver en medicinsk dispensation. Denne artikel vil give en kort introduktion til doping og antidopingarbejdet. Med udgangspunkt i en kort gennemgang af definitionen på doping, vil den videnskabelige evidens for to kendte dopingstrategier (EPO og blodtransfusioner) berøres, efterfulgt af et fokus på detektion og nye tiltag i antidopingarbejdet i dag anno 2023.

Introduktion
Præstationsfremmende midler er blevet benyttet gennem mange århundreder. Som eksempel kan bl.a. nævnes Romerrigets gladiatorer der – efter sigende – indtog drikke med henblik på at optimere deres restitution, og man mener, at vikingerne indtog rød fluesvamp før kamp (1). Den første officielle definition af doping blev offentliggjort i 1963 (2). Tre år tidligere ved de olympiske lege i 1960 var den danske cykelrytter, Knud Enemark Jensen, kollapset fatalt midt under 100 km holdtidskørsel. Den efterfølgende obduktion afslørede store mængder amfetamin i hans blod.(3) I 1967 udmøntede dette sig i den første officielle dopingliste, hvilket gjorde de olympiske lege i 1968 til den første sportsbegivenhed i historien, hvor atleter kunne blive underlagt dopingkontrol (4). 

I dag er det internationale antidopingarbejde systematiseret via det Det Internationale Anti Doping Agentur (World Anti Doping Agency (WADA)) som i samarbejde med f.eks. nationale antidoping agenturer som Anti Doping Danmark, skal bidrage til fairness, tillid og integritet i sport og idræt. Da WADA er den øverste myndighed, udstikker de også de overordnede rammer for antidopingarbejdet og opdaterer herunder årligt Dopinglisten (5). Dopinglisten er grundlæggende blot en liste af de stoffer og metoder, som ikke er tilladte, men for at et stof eller en metode kan inkluderes, skal de(n) opfylde mindst to ud af følgende tre kriterier:

Definitionen af doping er altså på den ene side ret banal; doping er, hvad WADA anser som doping. På den anden side er denne definition naturligvis et produkt af en konsensus, som årligt revurderes. Doping skal altså opfattes som en bred betegnelse, der ikke blot inkluderer at indtage et forbudt præparat for at opnå en præstationsfremmende effekt, men også inkluderer forbudte metoder som f.eks. blodtransfusioner og gendoping, samt præparater der skal camouflere effekterne eller sløre detektionen af doping. Ligeledes kan udøvere blive sanktioneret, hvis de f.eks. bevidst forsøger at undvige eller på anden måde afspore en dopingkontrol, eller hvis de er involveret i handel med dopingpræparater. Endelig er der visse stoffer, som ikke er forbudte uden for konkurrence, f.eks. misbrugsstoffer såsom cannabis og kokain, men kun i forbindelse med konkurrence eller kamp. Her skelner man mellem in-competition og out-of-competition-perioder.
I de kommende afsnit vil vi kort berøre den videnskabelige evidens for de præstationsfremmende effekter, der findes for nogle af de mere kendte dopingstoffer og metoder, nemlig bloddoping med EPO og blodtransfusioner, samt beskrive nogle af de nye værktøjer inden for antidopingarbejdet.

Erytropoietin
EPO er et glykoprotein, som alle raske mennesker producerer naturligt i nyrerne. Når det er frigivet til blodet, vil EPO stimulere stamceller i den røde knoglemarv til at dele sig og resultere i nydannelsen af røde blodlegemer (6). Da de røde blodlegemer overlever mellem 90-120 dage, før de nedbrydes, er der altså behov for en konstant nydannelse af røde blodlegemer, og det er estimeret at ca. 200.000.000.000 røde blodlegemer skal dannes hver dag for at opretholde et normalt niveau (7). I slutningen af 1980’erne blev forskere i stand til at producere kunstigt EPO (rekombinant humant EPO (rhEPO)), hvilket tillod at behandle forskellige patientgrupper herunder patienter med svær anæmi, som bl.a. er tilfældet ved kronisk nyresygdom (8). På den måde var det altså muligt at accelerere nydannelsen af røde blodlegemer og derved øge hæmoglobinkoncentrationen og blodets iltbærende kapacitet, da hæmoglobinmolekylet er det iltbærende protein i de røde blodlegemer. Det var dog ikke kun blandt patientgrupper, at rhEPO blev benyttet. Særligt i 1990’erne og 2000’erne var rhEPO udbredt i visse sportsgrene, herunder cykelsporten, da en øget iltbærende kapacitet vil have en stor betydning for ens udholdenhedsevne og kondition (maksimale iltoptagelse), da kroppen herved er i stand til at forøge iltleverancen til den arbejdende muskulatur (9, 10).

I dag findes der 20 originale videnskabelige studier, der i større eller mindre grad undersøger effekten af forskellige doser af rhEPO på den aerobe præstation (11-30). Effekten er ligeledes blevet undersøgt i to nylige reviews (31, 32). Der er overvældende evidens for, at uanset doseringen af rhEPO eller om rhEPO administreres subkutant eller intravenøst, kan rhEPO øge den maksimale iltoptagelse med 4-10%. (31). En øget maksimal iltoptagelse er dog ikke ensbetydende med, at udholdenhedspræstationen forbedres i samme omfang, og der findes færre studier, der har undersøgt hvorvidt rhEPO forbedrer denne. Otte studier har evalueret, hvorvidt rhEPO forbedrer udholdenhedspræstationen. Her er evidensen mindre entydig, da ét studie finder ingen forbedringer i udholdenhedspræstationen, mens andre rapporterer om forbedringer på op til 70% (11, 15, 19, 23, 28, 30, 31, 33). Et nyligt dansk studie fandt som det første, at mikrodoser af rhEPO, som har været benyttet for at mindske detektionsrisikoen (34), stadig sikrede et tilstrækkelig erytropoietisk stimuli til at øge hæmoglobinmassen såvel som både den maksimale iltoptagelse og udholdenhedspræstationen med ca. 4-5% (30). Det var desuden det første studie, som var tilstrækkeligt stort til at kunne foretage en kønsspecifik analyse for at vurdere, hvorvidt mænd og kvinder responderede ens på den samme rhEPO protokol (30). Vi kan altså konkludere, at rhEPO klart forbedrer den maksimale iltoptagelse, og at den tilgængelige evidens indikerer, at rhEPO også tydeligt påvirker den aerobe udholdenhedspræstation. Dette gør sig endda gældende selv ved mikrodoser af rhEPO, selvom datagrundlaget her er begrænset til ét studie.

Blodtransfusioner
Det er som nævnt ikke kun kemiske stoffer, der er underlagt et dopingforbud men også visse metoder. En af de mest kendte forbudte metoder er blodtransfusioner, der ligesom rhEPO doping har til formål at øge blodets iltbærende kapacitet og derved den aerobe præstation. Effekten af blodtransfusioner på blodets evne til at transportere ilt og menneskers fysiske præstation er velkendt. I kølvandet på Anden Verdenskrig observerede man, at blodtransfusioner i raske soldater kunne have gavnlige effekter på deres arbejdskapacitet (35, 36). Da homologe blodtransfusioner, dvs. blodtransfusion med blod fra et andet individ end modtageren, kan spores af antidopingmyndighederne i dag, er det primært autologe blodtransfusioner, som vi her vil berøre, da disse endnu kun kan detekteres indirekte via det Biologiske Pas (se mere om dette nedenfor). En autolog blodtransfusion er en proces, hvor en person fjerner en given mængde af sit eget blod og herefter opbevarer det i en given periode. Når kroppen efter 4-8 uger har gendannet den fjernede mængde blod, vil infusionen af det gemte blod altså derved kunstigt øge blodvolumenen og den aerobe præstation. Adskillige studier har tydeligt vist en akut forbedring i både den maksimale iltoptagelse og udholdenhedspræstationen efter infusion af ~450-3.500 ml blod, og to nylige reviews har bl.a. undersøgt de fysiologiske forklaringer herpå (37-43). Det er heller ikke kun i relation til rhEPO, at såkaldte mikrodoser kan være en udfordring. Dette gør sig også gældende med blodtransfusioner. I denne kontekst har to danske studier undersøgt, om effekten af blodtransfusioner i små doser (~130 ml) stadig var tilstrækkelig til at påvirke præstationsevnen. De to studier, der inkluderede hhv. 9 og 13 moderat til veltrænede forsøgspersoner (gennemsnitligt kondital på ~60 ml/min/kg), fandt, at udholdenhedspræstationen blev forbedret med 4-6% efter blodtransfusionerne (44, 45). Derved kan blodtransfusioner i størrelsesordenen 130-3.500 ml utvetydigt forbedre den aerob præstationsevne.

I det kommende afsnit vil vi berøre nogle af de værktøjer som antidopingmyndighederne benytter, herunder det Biologiske Pas samt nye tiltag.

Dopingkontrol og detektion af dopingstoffer
På trods af at efterretningsarbejdet og forebyggelsesindsatsen har vundet større indpas i antidopingarbejdet i dag, er selve dopingkontrolarbejdet stadig en essentiel del af antidopingindsatsen. I Danmark opsamles der – som et af få lande globalt – både dopingprøver i idrætsmiljøerne organiseret under DGI og DIF såvel som de kommercielle fitnessmiljøer. Overordnet set er sundhed og sund træning omdrejningspunktet for indsatsen i begge miljøer, mens retfærdighedsprincipper og fair-play ligeledes driver arbejdet inden for idrætten. I Danmark opsamles årligt ca. 2.000 dopingprøver, hvoraf de 1.800 er fra idrætten. Prøvematrikserne er urin samt venøst og kapillærblod. Langt størstedelen af de prøver, der opsamles i dag, er urinprøver, men blodprøver vinder større og større indpas. Urinprøverne analyseres på ét af de 30 WADA-akkrediterede laboratorier typisk med massespektrometiske analyser for op mod de 600 dopingstoffer, som indgår på ”Dopinglisten”. Fordelen ved urinprøver er, at det giver et stort prøvevolumen (der skal som minimum indsamles 90 ml ved en dopingkontrol), som muliggør mange analyser samt en lang sporingstid, da metabolitterne (nedbrydningsstofferne) fra nogle dopingstoffer kan findes i urinen i op til flere måneder efter indtagelse. Den indlysende ulempe er, at prøven skal opsamles under overvågning af en dopingkontrollant, hvilket for nogle udøvere kan virke intimiderende. Alternativet kan være blodprøver, som opsamles enten som venøst blod eller kapillærprøver. Blodprøverne bruges både til direkte sporing af dopingstoffer men også til indirekte sporing gennem monitorering af biomarkører i det såkaldte Biologiske Pas.

Det Biologiske Pas er et indirekte værktøj, som benyttes til at spore doping og målrette dopingkontrollen. Det Biologiske Pas indeholder fire forskellige moduler, hvoraf tre af dem er baseret på en analyse af indsamlede blodprøver: ”det hæmatologiske modul”, ”steroidpasset i blod” og ”det endokrine modul”. Disse målrettes udøvere på højeste niveau inden for udholdenheds- og styrkeidrætsgrene. Det fjerde modul, ”steroidpasset i urin”, blev lanceret i 2014 og oprettes automatisk, når en urinprøve opsamles fra en udøver uafhængigt af udøverens niveau. Dvs. alle danske udøvere, der testes, har et steroidpas i urinen. De to sidstnævnte moduler (”steroidpasset i blod” og ”det endokrine modul”) blev lanceret i 2023, mens det hæmatologiske modul blev lanceret i 2009, hvor det var medvirkende til at normalisere blodværdierne, især i professionel cykling (46), grundet dets evne til indirekte at detektere bloddoping. Det endokrine modul har til hensigt at spore doping med væksthormon, mens steroidpasset (der findes både ét steroidpas i blod og ét i urin) har til formål at spore doping med anabole steroider, herunder testosteron. Det hæmatologiske modul er baseret på en række biomarkører herunder hæmoglobinkoncentrationen og andelen af umodne røde blodlegemer (kaldet retikulocytter). Begge markører har en grad af normal variation og ændrer sig i relation til behovet for den basale nydannelse af røde blodlegemer, men idéen bag det Biologiske Pas er netop, at det er individualiseret således, at den enkelte udøvers variation hele tiden bliver taget i betragtning. Hvis man skubber til denne balance, f.eks. ved at tage blod ud med henblik på senere at foretage en blodtransfusion, eller ved at bruge rhEPO, vil de resulterende fluktuationer i biomarkørerne – i teorien – være så markante, at de vil blive klassificeret som atypiske. Som eksemplificeret i figuren nedenfor vil hæmoglobinkoncentrationen f.eks. falde unaturligt kraftigt, hvis man fjerner 1-2 poser blod (~450-900 ml). Ligeledes vil hæmoglobinkoncentrationen stige unaturligt akut, hvis man f.eks. i forbindelse med en konkurrence får en blodtransfusion for at øge antallet af røde blodlegemer og derved blodets iltbærende kapacitet.

Hvad er det nye?
Et af de nye tiltag i antidopingarbejdet er implementeringen af såkaldte Dried Blood Spots eller ”Blodprik”. Denne metode tillader en direkte sporing af dopingstoffer i blod via opsamling af kapillærprøver. Metoden er en forholdsvis ny prøvemetode og blev først godkendt af WADA i 2021. Prøvemetoden har en række fordele såsom hurtig opsamlingstid, som muliggør mange tests på kort tid, samt at den er mindre intimiderende og invasiv sammenlignet både med opsamlingen af både urin og veneblodprøver (47). Der arbejdes lige nu på at udvide porteføljen af dopingstoffer, som kan spores via denne metode, så en større andel af dopingprøver i fremtiden kan baseres på denne teknik. 

Desuden anses muligheden for opbevaring af dopingprøver i op mod 10 år som et utroligt vigtigt værktøj i dopingbekæmpelsen. Ved at opbevare de opsamlede dopingprøver kan man genanalysere prøverne, hvis/når analysemetoderne er blevet forbedret. Dette har resulteret i at over 100 udøvere, som i første omgang testede negativ fra og med de olympiske lege i Athen 2004, senere hen blev sanktioneret. Hovedparten af udøverne havde taget specifikke anabole steroider, som kun var sporbare i få uger ved datidens analysemetoder. Udvikling af analysen muliggjorde sporing af såkaldte ’langtidsmetabolitter’, altså nedbrydningsstoffer fra dopingstofferne i flere måneder, som derfor resulterede i positive fund for disse anabole stoffer. Den afskrækkende effekt for udøverne i at vide, at deres dopingprøver kan blive gemt til senere analyse samt den længere sporingstid for nogle dopingstoffer, vil givetvis reducere antallet af udøvere, som vælger at dope sig, da risikoen for en potentiel retrospektiv sanktion herved er større (48).

Medicinsk dispensation
Idrætsudøvere og eliteatleter bliver, lige som alle andre, akut syge, skadede eller lider af kroniske sygdomme såsom astma eller diabetes. Det kan betyde, at de har brug for medicinsk behandling, som indebærer brug af medicin, som indeholder stoffer, der er på Dopinglisten. Da udøvere skal have mulighed for medicinsk behandling ligesom alle andre, har man oprettet et dispensationssystem, som gør det muligt at modtage gængs behandling uden at overtræde dopingreglerne. Man kan enten søge en medicinsk dispensation (TUE; Therapeutic Use Exemption) proaktivt eller retroaktivt. Det afhænger både af, hvilket niveau man er på, samt hvilken behandling man modtager. Er der f.eks. tale om en akut behandling, hvor man ikke har tid til at afvente en bedømmelse fra antidopingorganisationen, må man søge den retroaktivt. I Danmark vil det desuden kun være sportsudøvere på ’Nationalt niveau’ (se yderligere på Anti Doping Danmarks hjemmeside, hvor dette niveau er defineret for hver forbund), som skal søge en dispensation proaktivt. En medicinsk dispensation udstedes, hvis kravene er opfyldt for denne, herunder dokumentation for korrekt behandling og sygdomshistorie m.m. Dispensationen behandles af en komité bestående af speciallæger, som tjekker, at alle krav til diagnose og evt. medicinske undersøgelser i henhold til gældende regler er opfyldt. De fleste ansøgninger, som Anti Doping Danmark modtager, drejer sig om dispensationer for brug af ADHD-medicin og astma-medicin. Et af kravene for at få en dispensation for brugen af et dopingstof er, at man har prøvet et alternativ, som ikke er på Dopinglisten, hvis et sådan er tilgængeligt. Inden for astmamedicin gør det sig f.eks. gældende, at der findes flere forskellige typer af beta₂-agonister, som bruges i behandlingen af astma. Salbutamol er f.eks. lovligt i inhalerede terapeutiske doser, mens det lignende stof terbutalin ikke er tilladt. Derfor skal salbutamol være afprøvet først og vist sig ikke at kunne fungere, før en dispensation for terbutalin, kan udstedes. Desuden ansøges om en specifik dosis og tidsperiode for behandlingen. Man skal derfor som udøver være opmærksom på, at dispensationen har en udløbsdato og skal fornyes ved udløb, hvis behandlingen stadig er relevant.

Vigtigste punkter til den kliniske praksis
Eliteidrætsudøvere og støttepersonale (læger, fysioterapeuter etc.) er alle underlagt de nationale antidopingregler. Behandler du eliteidrætsudøvere, skal du være opmærksom på, at der kan være særlige typer af medicin og behandlingsmetoder, som er forbudte i henhold til Dopinglisten. Idrætsudøvere står i henhold til antidopingreglerne altid selv til ansvar, hvis de har forbudte stoffer i kroppen, eller har modtaget forbudt behandling. Derfor er det vigtigt at være opmærksom på antidopingreglerne, hvis man behandler eliteidrætsudøvere. Der findes en lang række informationer om medicinske dispensationer på Anti Doping Danmarks hjemmeside, som kan være gavnlige for medicinsk støttepersonale. 

Referencer
1. Wadler G, Hainline, B. Drugs and the Athlete: FA Davis Co.; 1989 04/01/1989.
2. Houlihan B. Dying to win: doping in sport and the development of anti-doping policy. 2. ed., fully rev ed. Strasbourg: Council of Europe Publ; 2002. 247 p.
3. Verroken M. Drug use and abuse in sport. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000;14(1):1-23.
4. Todd J, Todd T. Significant Events in the History of Drug Testing and the Olympic Movement: 1960-1999. In: Wilson W, Derse E, editors. Doping in Elite Sport: the Politics of Drugs in the Olympic Movement. USA: Human Kinetics; 2001. p. 65-128.
5. WADA. Prohibited List – January 2023. Montreal, Quebec: World Anti-Doping Agency; 2023 2013.
6. Jelkmann W. Regulation of erythropoietin production. J Physiol. 2011;589(Pt 6):1251-8.
7. Dzierzak E, Philipsen S. Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2013;3(4):a011601.
8. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. The New England Journal of Medicine. 1987;316(2):73-8.
9. Jacobs RA, Rasmussen P, Siebenmann C, Díaz V, Gassmann M, Pesta D, et al. Determinants of time trial performance and maximal incremental exercise in highly trained endurance athletes. J Appl Physiol (1985). 2011(September):1422-30.
10. Schmidt W, Prommer N. Impact of alterations in total hemoglobin mass on VO 2max. Exerc Sport Sci Rev. 2010;38(2):68-75.
11. Birkeland KI, Stray-Gundersen J, Hemmersbach P, Hallen J, Haug E, Bahr R. Effect of rhEPO administration on serum levels of sTfR and cycling performance. Medicine and Science in Sports and Exercise. 2000;32(7):1238-43.
12. Lundby C, Robach P, Boushel R, Thomsen JJ, Rasmussen P, Koskolou M, et al. Does recombinant human Epo increase exercise capacity by means other than augmenting oxygen transport? Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md: 1985). 2008;105(2):581-7.
13. Haile DW, Durussel J, Mekonen W, Ongaro N, Anjila E, Mooses M, et al. Effects of EPO on Blood Parameters and Running Performance in Kenyan Athletes. Medicine and Science in Sports and Exercise. 2018.
14. Heuberger JAAC, Rotmans JI, Gal P, Stuurman FE, van ‘t Westende J, Post TE, et al. Effects of erythropoietin on cycling performance of well trained cyclists: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Haematology. 2017;4(8):e374-e86.
15. Annaheim S, Jacob M, Krafft A, Breymann C, Rehm M, Boutellier U. RhEPO improves time to exhaustion by non-hematopoietic factors in humans. European Journal of Applied Physiology. 2016;116(3):623-33.
16. Clark B, Woolford SM, Eastwood A, Sharpe K, Barnes PG, Gore CJ. Temporal changes in physiology and haematology in response to high- and micro-doses of recombinant human erythropoietin. Drug Testing and Analysis. 2017;9(10):1561-71.
17. Parisotto R, Gore CJ, Emslie KR, Ashenden MJ, Brugnara C, Howe C, et al. A novel method utilising markers of altered erythropoiesis for the detection of recombinant human erythropoietin abuse in athletes. Haematologica. 2000;85(6):564-72.
18. Durussel J, Daskalaki E, Anderson M, Chatterji T, Wondimu DH, Padmanabhan N, et al. Haemoglobin mass and running time trial performance after recombinant human erythropoietin administration in trained men. PloS one. 2013;8(2):e56151.
19. Ekblom B, Berglund B. Effect of erythropoietin administration on mammal aerobic power. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. 1991;1(2):88-93.
20. Caillaud C, Connes P, Ben Saad H, Mercier J. Erythropoietin enhances whole body lipid oxidation during prolonged exercise in humans. Journal of Physiology and Biochemistry. 2015;71(1):9-16.
21. Connes P, Perrey S, Varray A, Préfaut C, Caillaud C. Faster oxygen uptake kinetics at the onset of submaximal cycling exercise following 4 weeks recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) treatment. Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. 2003;447(2):231-8.
22. Ninot G, Connes P, Caillaud C. Effects of recombinant human erythropoietin injections on physical self in endurance athletes. Journal of Sports Sciences. 2006;24(4):383-91.
23. Thomsen JJ, Rentsch RL, Robach P, Calbet JAL, Boushel R, Rasmussen P, et al. Prolonged administration of recombinant human erythropoietin increases submaximal performance more than maximal aerobic capacity. European Journal of Applied Physiology. 2007;101(4):481-6.
24. Audran M, Gareau R, Matecki S, Durand F, Chenard C, Sicart MT, et al. Effects of erythropoietin administration in training athletes and possible indirect detection in doping control. Medicine and Science in Sports and Exercise. 1999;31(5):639-45.
25. Plenge U, Belhage B, Guadalupe-Grau A, Andersen PR, Lundby C, Dela F, et al. Erythropoietin treatment enhances muscle mitochondrial capacity in humans. Frontiers in physiology. 2012;3:50.
26. Robach P, Calbet JAL, Thomsen JJ, Boushel R, Mollard P, Rasmussen P, et al. The ergogenic effect of recombinant human erythropoietin on VO2max depends on the severity of arterial hypoxemia. PloS one. 2008;3(8):e2996.
27. Russell G, Gore CJ, Ashenden MJ, Parisotto R, Hahn AG. Effects of prolonged low doses of recombinant human erythropoietin during submaximal and maximal exercise. European Journal of Applied Physiology. 2002;86(5):442-9.
28. Wilkerson DP, Rittweger J, Berger NJA, Naish PF, Jones AM. Influence of recombinant human erythropoietin treatment on pulmonary O2 uptake kinetics during exercise in humans. The Journal of Physiology. 2005;568(Pt 2):639-52.
29. Sutehall S, Martin-Rincon M, Wang G, Shurlock J, Durussel J, Mooses M, et al. The Performance Effects of Microdose Recombinant Human Erythropoietin Administration and Carbon Monoxide Rebreathing. Current sports medicine reports. 2018;17(12):457-66.
30. Breenfeldt Andersen A, Graae J, Bejder J, Bonne TC, Seier S, Debertin M, et al. Micro-doses of recombinant human erythropoietin enhance time trial performance in trained males and females. Med Sci Sports Exerc. 2022;E-pub ahead of print.
31. Breenfeldt Andersen A, Jacobson GA, Bejder J, Premilovac D, Richards SM, Rasmussen JJ, et al. An Abductive Inference Approach to Assess the Performance-Enhancing Effects of Drugs Included on the World Anti-Doping Agency Prohibited List. Sports Med. 2021;51(7):1353-76.
32. Trinh KV, Diep D, Chen KJQ, Huang L, Gulenko O. Effect of erythropoietin on athletic performance: a systematic review and meta-analysis. BMJ open sport & exercise medicine. 2020;6(1):e000716.
33. Heuberger JAAC, Rotmans JI, Gal P, Stuurman FE, van ‘t Westende J, Post TE, et al. Effects of erythropoietin on cycling performance of well trained cyclists: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Haematol. 2017;4(8):e374-e86.
34. Marty D, Nicholson P, Hass U. Report to the President of the Union Cycliste Internationale. Lausanne, Switzerland: CYCLING INDEPENDENT REFORM COMMISSION (CIRC); 2015 2015.
35. Pace N, Consolazio WV, Lozner EL. The Effect of Transfusions of Red Blood Cells on the Hypoxia Tolerance of Normal Men. Science (New York, NY). 1945;102(2658):589-91.
36. Pace N, Lozner EL. The increase in hypoxia tolerance of normal men accompanying the polycythemia induced by transfusion of erythrocytes. The American journal of physiology. 1947;148(1):152-63.
37. Ekblom B, Goldbarg AN, Gullbring B. Response to exercise after blood loss and reinfusion. Journal of Applied Physiology. 1972;33(2):175-80.
38. Thomson JM, Stone JA, Ginsburg AD, Hamilton P. O2 transport during exercise following blood reinfusion. Journal of Applied Physiology: Respiratory, Environmental and Exercise Physiology. 1982;53(5):1213-9.
39. Spriet LL, Gledhill N, Froese AB, Wilkes DL. Effect of graded erythrocythemia on cardiovascular and metabolic responses to exercise. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md: 1985). 1986;61(5):1942-8.
40. Turner DL, Hoppeler H, Noti C, Gurtner HP, Gerber H, Schena F, et al. Limitations to VO2max in humans after blood retransfusion. Respiration Physiology. 1993;92(3):329-41.
41. Buick FJ, Gledhill N, Froese AB, Spriet L, Meyers EC. Effect of induced erythrocythemia on aerobic work capacity. Journal of Applied Physiology: Respiratory, Environmental and Exercise Physiology. 1980;48(4):636-42.
42. Breenfeldt Andersen A, Nordsborg NB, Bonne TC, Bejder J. Contemporary blood doping – performance, mechanism, and detection. Scand J Med Sci Sports. 2022.
43. Solheim SA, Bejder J, Breenfeldt Andersen A, Morkeberg J, Nordsborg NB. Autologous Blood Transfusion Enhances Exercise Performance-Strength of the Evidence and Physiological Mechanisms. Sports medicine – open. 2019;5(1):30.
44. Bejder J, Breenfeldt Andersen A, Solheim SA, Gybel-Brask M, Secher NH, Johansson PI, et al. Time Trial Performance Is Sensitive to Low-Volume Autologous Blood Transfusion. Med Sci Sports Exerc. 2018;51(4):692-700.
45. Breenfeldt Andersen A, Bejder J, Bonne TC, Sørensen H, Sørensen H, Jung G, et al. Hepcidin and Erythroferrone Complement the Athlete Biological Passport in the Detection of Autologous Blood Transfusion. Med Sci Sports Exerc. 2022;54(9):1604-16.
46. Zorzoli M, Rossi F. Implementation of the biological passport: The experience of the International Cycling Union. Drug testing and analysis. 2010;2(11-12):542-7.
47. Solheim SA, Ringsted TK, Nordsborg NB, Dehnes Y, Levernæs MCS, Mørkeberg J. No pain, just gain: Painless, easy, and fast dried blood spot collection from fingertip and upper arm in doping control. Drug testing and analysis. 2021;13(10):1783-90.
48. Kolliari-Turner A, Lima G, Hamilton B, Pitsiladis Y, Guppy FM. Analysis of Anti-Doping Rule Violations That Have Impacted Medal Results at the Summer Olympic Games 1968-2012. Sports Med. 2021;51(10):2221-9.