Humant bruskvæv: Vækst, omsætning og effekt af fysisk aktivitet ved svær knæ artrose
Forfatter
Adam Jørgensen, læge phd. Institut for Idrætsmedicin, Bispebjerg Hospital
(adam.em.jorgensen@gmail.com)
Baggrund
I led er de to knogleender beklædt med ledbrusk, der under belastning fordeler vægten fra den ene knogle til den anden, mens der tillades bevægelse med minimal friktion. På samme måde som resten af bevægelsesapparatet tilpasser ledbrusk sig til forskellige grader af belastning med atrofi eller hypertrofi 1. Dette sker primært ved at ændre indholdet af glykosaminoglykaner (GAG) og proteoglycaner (aggrecan). Ledbrusk indeholder også et strukturelt netværk af fibrillært kollagen, hvor type II udgør 90-95%. I modsætning til GAG har dette netværk af kollagen en meget begrænset fornyelseskapacitet i voksne 2, men præcist hvornår ledbrusken er kommet for at blive, er fortsat uvist.
Slidgigt er en ledsygdom, der giver smerter og nedsat bevægelighed. Der er et karakteristisk tab af ledbrusk, på trods af en øget syntese af aggrecan. For omsætningen af kollagen er billedet uklart, da studier anvender forskellige teknikker, arter og typer af resultater – dog er øget syntese af kollagen hyppigst rapporteret 3,4. Ikke desto mindre går ledbrusken til grunde ved slidgigt, så enten fører øget syntese ikke til mere indbygget kollagen, ellers er nedbrydningen større. Dette er fortsat uvist i mennesker med slidgigt.
Regelmæssig fysisk aktivitet har vist meget tydelige kliniske forbedringer på ledsmerte og funktion ved slidgigt 5, men på trods af dette faktum er det fortsat uvist, hvordan fysisk aktivitet påvirker ledbruskens faktiske fysiologi.
Metoder
Disse tre spørgsmål blev undersøgt i tre studier 6-8, der alle udnyttede, at slidgigt kan behandles operativt med et nyt knæ (alloplastik), hvor den syge brusk med underliggende knogle fjernes og erstattes med en metalprotese. Det giver en tilgang til ledbrusk med slidgigt fra mennesker. Ledbrusken blev behandlet med enzymet trypsin for at undersøge det stabile, fibrillære netværk af kollagen. Vækstmønsteret blev bestemt med bombe-puls-metoden, der udnytter den hurtige ændring i atmosfærens niveau af kulstof 14 (14C). Syntese af organisk materiale indbygger kulstofatomer, og de atmosfæriske niveauer afspejles i det menneskelige væv – hurtigt omsættende væv har en koncentration i ligevægt med den nuværende, mens langsomt omsættende væv som ledbrusk vil have en koncentration svarende til det tidsrum, hvori dette væv blev dannet. Således kan indholdet af 14C omregnes til en alder for færdigudviklingen af vævet.
For at undersøge omsætningen af kollagen i senstadie slidgigt blev tungt vand (deuterium oxid, D2O) anvendt som sporstof, som 20 patienter drak en gang ugenligt i fire uger op til deres alloplastik 7. Ledbrusken på den mediale tibiakondyl blev indsamlet centralt, under menisken og fra perifere randudbygninger (osteofytter). Ledbrusken blev behandlet med enzymer, så kollagenet blev undersøgt for indholdet af deuterium-mærket alanin (D-ala) ved brug af massespektrometri.
I senstadie slidgigt blev den regionale effekt af belastning undersøgt i et randomiseret kontrolleret forsøg 8, hvor akut belastning med ensidigt benpres nogle timer inden alloplastik udgjorde intervention, som 31 patienter gennemførte i to grupper (hhv. 16 og 15 i hver). Ledbrusken på mediale tibiakondyl blev indsamlet centralt, under menisken og fra perifere osteofytter og undersøgt for genekspression ved brug af ”realtime” revers transkriptase polymerase kædereaktion.
Resultater
Den enzymatiske behandling førte til en matrix bestående af kollagen (~70%) og meget lavt GAG indhold (~1%). 14C-niveauerne var forskellige på tværs af hver tibiakondyl, hvor det ældste kollagen var centralt. Det betyder, at centrale områder bliver lavet tidligere i livet sammenlignet med perifere områder. Der var desuden en tendens til et specifikt koncentrisk vækstmønster (P = 0.056). Den gennemsnitlige alder af kollagen var 11,7 år i intervallet fra 7–16 år. Den mediale tibiakondyl var færdig en smule senere end den laterale med 11.4 versus 10.3 år.
Ledbruskens omsætning af kollagen var ens centralt og under menisken med D-ala på 0.063 % atomprocent overskud (APE), mens ledbrusk fra osteofytterne havde højere omsætning med D-ala på 0.072 % APE. Sammenlignet med blodplasma-proteiner var kollagenomsætningen betydeligt lavere, hvilket tyder på en begrænset fornyelseskapacitet ved senstadie slidgigt hos mennesker. Omsætningen i ubehandlet ledbrusk var med D-ala på 0.075 % APE højere sammenlignet med det enzymbehandlede ledbrusk med D-ala på 0.065 % APE – derfor indeholder ledbrusk en fraktion af proteiner med en større omsætning end kollagen.
Akut belastning ændrede kun genekspressionen for TGF-β1 med 1,23 gange (23%). Under menisken var der øget ekspression af MMP-3, MMP-13, IGF-1Ea og CTGF men nedsat ekspression af lubricin og COMP sammenlignet med den centrale region. Desuden havde ledbrusk fra osteofytter et andet ekspressionsmønster med øget ekspression af MMP-1, MMP-13, TGF-β3 og IGF-1Ea i kombination med nedsat ekspression af aggrecan, COMP og FGF-2 sammenlignet med den rigtige ledbrusk.
Konklusioner
Det fibrillære kollagen i ledbrusken på tibia er initialt lavet centralt med meget begrænset omsætning efterfølgende hos voksne. På trods af regionale forskelligheder i genekspression har ledbruskens kollagen ens omsætning. Ledbrusken indeholder matrixproteiner med en større omsætning end kollagen. Osteofytter har en øget omsætning og et ændret mønster af genekspression. Endelig har akut belastning in vivo kun en mindre effekt på ledbrusken hos patienter med senstadie slidgigt. Ledbrusk er således færdiglavet i skolealderen med minimal omsætning af kollagenstrukturen efterfølgende samt en mindre effekt af belastning. Effekten af træning på slidgigt ser derfor ud til at være uden for leddet, dvs. muskler, sener og ligamenter.
1. Jørgensen AEM, Kjær M, Heinemeier KM. The Effect of Aging and Mechanical Loading on the Metabolism of Articular Cartilage. J Rheumatol. 2017;44(4):410-417. doi:10.3899/jrheum.160226
2. Heinemeier KM, Schjerling P, Heinemeier J, et al. Radiocarbon dating reveals minimal collagen turnover in both healthy and osteoarthritic human cartilage. Sci Transl Med. 2016;8(346):346ra90. doi:10.1126/scitranslmed.aad8335
3. Lippiello L, Hall D, Mankin H. Collagen synthesis in normal and osteoarthritic human cartilage. J Clin Invest. 1977;59(4):593-600. doi:10.1172/JCI108676
4. Eyre DR, Mcdevitt CA, Billinghamii MEJ, Muiri H. Biosynthesis of Collagen and other Matrix Proteins by Articular Cartilage in Experimental Osteoarthrosis. Biochem J. 1980;188:823-837.
5. Kraus VB, Sprow K, Powell KE, et al. Effects of Physical Activity in Knee and Hip Osteoarthritis: A Systematic Umbrella Review. Med Sci Sports Exerc. 2019;51(6):1324-1339. doi:10.1249/MSS.0000000000001944
6. Jørgensen AEM, Schjerling P, Krogsgaard MR, et al. Collagen Growth Pattern in Human Articular Cartilage of the Knee. Cartilage. 2020. doi:10.1177/1947603520971016
7. Jørgensen AEM, Agergaard J, Schjerling P, Kjær M. The regional turnover of cartilage collagen matrix in late-stage human knee osteoarthritis. (unpublished)
8. Jørgensen AEM, Schjerling P, Kjær M. Acute loading has minor influence on human articular cartilage in late-stage knee osteoarthritis: A randomised controlled trial. (unpublished)
