Skal kræftpatienter kombinere træning og behandling med immunterapi?

Forfatter: Gitte Holmen Olofsson, PhD. Post doc ved National Center for Cancer Immune Terapi (CCIT-DK), Kræftafdelingen, Herlev Hospital.
Korresponderende forfatter: Gitte Holmen Olofsson, E-mail: gitte.holmen.olofsson@regionh.dk

Resumé:
Der har de seneste år været et stigende fokus på at kombinere træning – både kredsløbstræning og styrketræning – og kræftbehandling. Epidemiologiske studier viser blandt andet, at træning nedsætter risikoen for adskillige typer af kræft samt mindsker risikoen for tilbagefald. Samtidig ved man, at træning aktiverer vores immunsystem, og studier på mus har vist, at kredsløbstræning øger infiltrationen af immunceller i tumorer. Fra kræftpatienter ved vi, at et højt antal immunceller i tumoren giver en bedre prognose, og ligeledes øger dette chancen for at opnå en god effekt af immunterapi. Derfor er der gode indikationer for at undersøge træningens potentiale for positiv indvirkning på kræft. Vi har startet et klinisk forsøg kaldet HI AIM, hvor vi undersøger kombinationen af kredsløbstræning og immunterapi hos patienter med lungekræft. Med dette studie forventer vi at skabe vigtig ny viden om de underliggende sammenhænge mellem kredsløbstræning og immunsystemets positive effekt på kræft. Dette vil potentielt være til gavn for kræftpatienter og bidrage til, hvordan vi i fremtiden skal anbefale kræftpatienter at træne.

Træning nedsætter risikoen for kræft
En aktiv livsstil – træning og motion i bred forstand – er forbundet med en lang række sundhedsmæssige fordele, lige fra øget styrke i bevægeapparatet til beskyttelse mod hjertekarsygdomme og forbedret mental sundhed. Omvendt øger en inaktiv livsstil risikoen for fedme, type II diabetes og lignende livsstilsrelaterede sygdomme. Inden for kræftbehandling spiller træning også en stadig vigtigere rolle (1,2). Adskillige studier viser, at træning kan reducere symptomer og bivirkninger ved behandling, forbedre fysisk kapacitet og funktion samt øge muskelstyrke og livskvalitet (3–6). Epidemiologiske studier viser desuden, at motion er forbundet med en lavere risiko for at udvikle kræft samt mindre risiko for tilbagefald (7–11). Træning og motion er derfor essentielle for at fremme sundhed for den enkelte, men også for vores samfund generelt; træning udgør potentiel den bedste, ikke-farmaceutiske og økonomiske metode til at fremme sundhed og mindske risikoen for blandt andet de to mest hyppige dødsårsager i Danmark: hjerte-kar-sygdomme og kræft (12–14). På trods af disse velbeskrevne sundhedsfremmende fordele ved motion og træning samt den begyndende implementering af træning som en del af kræftbehandling, mangler vi dog stadig at forstå de grundlæggende mekanismer bag træningens positive effekt på kræft.

Træning og vores immunsystem
Flere studier har vist, at træning har en betydelig og positiv indvirkning på vores immunsystem. Dette ses blandt andet ved lavere inflammationsmarkører hos overvægtige, der motionerer, samt bedre kontrol af infektionssygdomme hos personer, der træner (15). Desuden viser mindre studier, at træning kan øge vaccineresponsen, og at fysisk aktive individer har lavere kronisk inflammation samt forbedrede immunmarkører hos patienter med kræft, HIV eller fedme (16,17).

Det har længe været kendt, at træning – både kredsløbstræning og styrketræning – fører til mobilisering af vores immunceller til blodbanen (18,19). Især cytotoxiske cellesubtyper, såsom NK-, B- og T-celler, mobiliseres primært ved træning (20). Det er også kendt, at med alderen ophobes senescente T-celler, som er ældre og mindre effektive, og at træning netop kan være med til at forsinke denne proces (21). Træningen skaber plads til flere naive T-celler, som derimod er yngre og mere effektive og dermed har potentiale til at genkende og bekæmpe nye infektioner. Overordnet indikerer dette, at træning og motion kan spille en afgørende rolle i at holde vores immunsystem ungt og i balance.

Immunterapi
Vi ved, at NK- og T-celler i vores immunsystem har evnen til at genkende og dræbe kræftceller, og disse celletyper forekommer i større eller mindre antal i tumorer. I mange forskellige kræfttyper er tilstedeværelsen af et højt antal immunceller – især T-celler – blevet associeret med forbedret overlevelse (22). Derfor kan immunsystemet spontant genkende og bekæmpe kræftceller. I de senere år er denne evne blevet udnyttet klinisk, blandt andet ved administration af antistoffer, der blokerer hæmmende signalmolekyler på T-celler, kendt som immuncheckpointinhibitor (CPI) terapi (23). Disse antistoffer, såsom PD-1-antistofferne Nivolumab og Pembrolizumab, virker ved at frigøre T-celler fra hæmningen, som introduceres af tumormikromiljøet, og dermed aktiverer T-cellerne til bedre at udskille immunstimulerende stoffer, at proliferere og at dræbe kræftceller. CPI-terapi er nu standardbehandling for en lang række kræftformer, herunder ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (24). Tilbage i 2014, før introduktionen af CPI-terapi, var 5-års overlevelsen på under 7% for patienter med dissemineret NSCLC – i dag er den steget til omkring 25% (25). Men på trods af disse gode kliniske resultater reagerer langt fra alle patienter på behandlingen, og endnu færre bliver helbredt. Dog viser data, at patienter med tumorer med et højt antal immunceller er mere tilbøjelige til at reagere klinisk på behandlingen (24). Som følge heraf er det vigtigt at undersøge måder at øge immuncelleinfiltrationen på (26–28). 

Hvad kan vi lære af musestudier, som kombinerer kræft og træning?
Vi og andre har for nylig vist, at frivillig kredsløbstræning har en bemærkelsesværdig effekt på tumorvækst i adskillige musemodeller (29,30). Betegnelsen “frivillig” dækker over, at musene i deres bur fik stillet et løbehjul til rådighed, hvor de kunne løbe både så ofte og så langt, de ønskede. Distancen blev målt ved brug af cykelcomputere, som bekræftede, at musene trænede. Forsøget viste, at frivillig kredsløbstræning reducerede tumorvæksten i flere musemodeller (herunder melanom, spontant genetisk og kemisk induceret model), hvilket blandt andet skyldtes en øget tilstrømning af immunceller til tumoren (31). Analyser af serum viste, at denne mobilisering hang sammen med blandt andet IL-6 og adrenalinniveauet i blodet (31,32). Antallet af publikationer med musemodeller, der kombinerer træning og kræft, er stigende. En af de nyere og mest bemærkelsesværdige er en undersøgelse i pancreas-musemodeller, som viste, at moderat kredsløbstræning (musene trænede på løbebånd under kontrolleret intensitet og tid) kunne modulere det ellers ikke-immunogene tumormikromiljø (TME) i en sådan grad, at behandling med CPI-behandling virkede (33). Effekten af CPI-terapi var knyttet til øget immuncelleinfiltration i tumoren. Disse studier antyder, at den træningsinducerede mobilisering blandt andet skyldes adrenalinsignalering og at kredsløbstræning kan modulere tumormiljøet ved blandt andet at øge infiltrationen af immunceller. Som nævnt ovenfor er immunterapi med CPI mest effektiv, hvis der er “mange” immunceller i patientens kræftknude. Hvis dette kan opnås gennem træning, kan CPI-behandling kombineret med kredsløbstræning potentielt øge effekten af immunterapibehandling (34).

Hvad er det nye?
Der er gode indikationer for at undersøge træningens positive indvirkning på kræft. Derfor har vi startet en klinisk afprøvning af kredsløbstræning i kombination med immunterapi med henblik på at mobilisere immunceller og øge immuncelleinfiltrationen til kræftknuden. Det kliniske forsøg hedder HI AIM (’High Intensity Aerobic Exercise Training and Immune Cell Mobilization in Patients With Lung Cancer’, NCT04263467, https://clinicaltrials.gov/study/NCT04263467), og i alt 70 patienter med metastatisk NSCLC vil blive inkluderet (35). Forsøget er et randomiseret kontrolleret studie (RCT), hvilket betyder, at de inkluderede deltagere vil blive tilfældigt fordelt 1:1 til en behandlingsgruppe og en kontrolgruppe.

Deltagerne i behandlingsgruppen vil deltage i et 6-ugers træningsforløb under supervision af en fysioterapeut og en sygeplejerske. Træningen er holdbaseret og foregår tre gange om ugen. Hver træningssession varer cirka en time med 40 minutters effektiv træningstid og består primært af højintens intervaltræning på cykel. Træningen begynder med 5 minutters opvarmning på en motionscykel, efterfulgt af 5 x 2 minutters cirkeltræning med det formål at varme hele kroppen op. Efter cirkeltræningen vender deltagerne tilbage til motionscyklen, hvor resten af træningen foregår. Cykeltræningen starter med 2 minutters opvarmning, efterfulgt af 3×3 minutters sekvenser af højintens intervaltræning, hvor der skiftes mellem 20 sekunders træning ved 85-95% af MWL (Maximal work load) og 20 sekunders pauseinterval i roligt tempo. Disse højintense træningsintervaller vil blive opdelt af to længere pauser på 3 minutter, hvor der køres langsomt på cyklen. Træningsprogrammet er delvist inspireret af Morten Quists studier, der tidligere har vist, at det er muligt for patienter med lungekræft at udføre højintens træning (36–38).

Derudover gennemfører alle patienter i HI AIM en VO2 peak-test ved inklusion og efter otte uger, hvorfra MWL beregnes. Den træningsbaserede intervention vil blive kombineret med patientens kræftbehandling, enten immunterapi eller immunterapi kombineret med kemoterapi. Deltagerne i kontrolgruppen vil modtage samme kræftbehandling og blive observeret løbende gennem projektet.

Et stort fokus i HI AIM er centreret omkring cellulære og molekylære undersøgelser af motionens effekt, og derfor bliver der løbende taget et stort antal blodprøver, samt tumorbiopsier (når muligt) under forsøget. Vi vil udføre multiparametriske immunologiske undersøgelser, som vil blive sammenholdt med konditionstal og deltagernes kropskarakteristika. Yderligere besvarer patienter tre spørgeskemaer omhandlende deres fysiske aktivitet og livskvalitet (flere detaljer om HI AIM-studiet er beskrevet her: (35)). Vi har dagsdato inkluderet 54 ud af 70 patienter og forventer at inkludere de resterende patienter i løbet af det næste år. De første præliminære resultater fra blodprøveanalyser viser, at patienter med lungekræft mobiliserer T-, B- og NK-celler under træning. Dette danner grundlag for vores videre analyser, hvor vi håber at kunne afdække vigtig ny viden om motionens effekt på immunsystemet og dets evne til at bekæmpe kræftceller.

Vigtigste punkter til den kliniske praksis
I dette projekt er formålet at skabe viden om, hvordan træning påvirker immunsystemet hos patienter med lungekræft. Dette forskningsfelt er et forholdsvis nyt område, men også et felt, hvor både interessen og data har været støt stigende over de seneste år – og vores forventning er, at dette vil fortsætte. I den forbindelse kan det nævnes, at træningens effekt på immunsystemet også undersøges inden for forskning i autoimmune sygdomme, infektioner, vacciner samt i aldringsforskning. Denne viden vil være essentiel og til gavn både på et samfunds- og individplan ved at bidrage til at forbedre den generelle befolknings sundhed, optimere vacciner og ikke mindst for de mange kræftpatienter. Overordnet håber vi, at HI AIM-projektet vil bidrage med viden om immunsystemets rolle i træningens positive effekt på kræft. Dette vil være til potentiel stor gavn for patienter, der modtager behandling med immunterapi, og samlet set vil det kunne bidrage til fremtidige træningsanbefalinger til gavn for alle kræftpatienter.

Referencer:
1. Jones LW, Eves ND, Haykowsky M, Freedland SJ, Mackey JR. Exercise intolerance in cancer and the role of exercise therapy to reverse dysfunction. Lancet Oncol [Internet]. 2009;10(6):598–605. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70031-2
2. Fiuza-Luces C, Valenzuela PL, Gálvez BG, Ramírez M, López-Soto A, Simpson RJ, et al. The effect of physical exercise on anticancer immunity. Nat Rev Immunol [Internet]. 2023 Oct 4;5(2). Available from: http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=s3h&AN=SPHS-858770&lang=es&site=ehost-live%5Cnhttp://www.ussa.edu/
3. Matthews CE, Moore SC, Arem H, Cook MB, Trabert B, Hakansson N, et al. Amount and intensity of leisure-time physical activity and lower cancer risk. J Clin Oncol. 2020;38(7):686–98.
4. Gerritsen JKW, Vincent AJPE. Exercise improves quality of life in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Sports Med [Internet]. 2016 Jul 1;50(13):796–803. Available from: http://bjsm.bmj.com/content/50/13/796.abstract
5. Buffart LM, Kalter J, Sweegers MG, Courneya KS, Newton RU, Aaronson NK, et al. Effects and moderators of exercise on quality of life and physical function in patients with cancer: An individual patient data meta-analysis of 34 RCTs. Cancer Treat Rev [Internet]. 2016;52:91–104. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.11.010
6. Adamsen L, Quist M, Andersen C, Moller T, Herrstedt J, Kronborg D, et al. Effect of a multimodal high intensity exercise intervention in cancer patients undergoing chemotherapy: randomised controlled trial. BMJ [Internet]. 2009 Oct 20;339(oct13 1):b3410–b3410. Available from: https://www.bmj.com/lookup/doi/10.1136/bmj.b3410
7. Wolin KY, Yan Y, Colditz GA. Physical activity and risk of colon adenoma: A meta-analysis. Br J Cancer [Internet]. 2011;104(5):882–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6606045
8. Wu Y, Zhang D, Kang S. Physical activity and risk of breast cancer: A meta-analysis of prospective studies. Breast Cancer Res Treat. 2013;137(3):869–82.
9. Schmid D, Behrens G, Keimling M, Jochem C, Ricci C, Leitzmann M. A systematic review and meta-analysis of physical activity and endometrial cancer risk. Eur J Epidemiol [Internet]. 2015;30(5):397–412. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s10654-015-0017-6
10. Lavery JA, Boutros PC, Scott JM, Tammela T, Moskowitz CS, Jones LW. Pan-Cancer Analysis of Postdiagnosis Exercise and Mortality. J Clin Oncol [Internet]. 2023 Aug 31;JCO2300058. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37651670
11. Moore SC, Lee I-M, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM, et al. Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults. JAMA Intern Med [Internet]. 2016;176(6):816–25. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27183032
12. GBD 2019 Cancer Risk Factors Collaborators. The global burden of cancer attributable to risk factors, 2010-19: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet (London, England) [Internet]. 2022 Aug 20;400(10352):563–91. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35988567
13. Segal R, Zwaal C, Green E, Tomasone JR, Loblaw A, Petrella T, et al. Exercise for people with cancer: a clinical practice guideline. Curr Oncol [Internet]. 2017 Feb 28;24(1):40. Available from: https://current-oncology.com/index.php/oncology/article/view/3376/2372
14. Peddle-McIntyre CJ, Singh F, Thomas R, Newton RU, Galvão DA, Cavalheri V. Exercise training for advanced lung cancer. Cochrane database Syst Rev [Internet]. 2019 Feb 11;2(2):CD012685. Available from: https://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD012685.pub2
15. Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, Lindley MR, Mastana SS, Nimmo MA. The anti-inflammatory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev Immunol [Internet]. 2011 Aug 5;11(9):607–15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21818123
16. Ledo A, Schub D, Ziller C, Enders M, Stenger T, Gärtner BC, et al. Elite athletes on regular training show more pronounced induction of vaccine-specific T-cells and antibodies after tetravalent influenza vaccination than controls. Brain Behav Immun [Internet]. 2020 Jan;83(September 2019):135–45. Available from: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2019.09.024
17. Walsh NP, Gleeson M, Shephard RJ, Jeffrey MG, Woods A, Bishop NC, et al. Position Statement Part one: Immune function and exercise Neil. Exerc Immunol Rev. 2011;17:6–63.
18. Edwards HT, Wood WB. A study of leukocytosis in exercise. Arbeitsphysiologie. 1932;6(1–2):73–83.
19. Simonson SR, Jackson CGR. Leukocytosis occurs in response to resistance exercise in men. J strength Cond Res [Internet]. 2004 May;18(2):266–71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15142013
20. Simpson RJ, Kunz H, Agha N, Graff R. Exercise and the Regulation of Immune Functions. In: Progress in Molecular Biology and Translational Science. Academic Press; 2015. p. 355–80.
21. Spielmann G, McFarlin BK, O’Connor DP, Smith PJW, Pircher H, Simpson RJ. Aerobic fitness is associated with lower proportions of senescent blood T-cells in man. Brain Behav Immun [Internet]. 2011 Nov;25(8):1521–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21784146
22. Fridman WH, Remark R, Goc J, Giraldo NA, Becht E, Hammond SA, et al. The immune microenvironment: A major player in human cancers. Int Arch Allergy Immunol. 2014;164(1):13–26.
23. Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov [Internet]. 2018;8(9):1069–86. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30115704
24. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science [Internet]. 2018;359(6382):1350–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29567705
25. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn M-J, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol [Internet]. 2019 Oct 1;37(28):2518–27. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31154919
26. Peng W, Qing Chen J, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT, et al. Loss of PTEN promotes resistance to T cell-mediated immunotherapy Analysis and interpretation of data (statistical analysis and bioinformatic analysis): HHS Public Access. Cancer Discov [Internet]. 2016;6(2):202–16. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4744499/pdf/nihms744042.pdf
27. Gajewski TF. The Next Hurdle in Cancer Immunotherapy: Overcoming the Non-T-Cell-Inflamed Tumor Microenvironment. Semin Oncol [Internet]. 2015 Aug;42(4):663–71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26320069
28. Ochoa de Olza M, Navarro Rodrigo B, Zimmermann S, Coukos G. Turning up the heat on non-immunoreactive tumours: opportunities for clinical development. Lancet Oncol. 2020;21(9):e419–30.
29. Pedersen L, Christensen JF, Hojman P. Effects of exercise on tumor physiology and metabolism. Cancer J (United States) [Internet]. 2015;21(2):111–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25815851
30. Ashcraft KA, Peace RM, Betof AS, Dewhirst MW, Jones LW. Efficacy and Mechanisms of Aerobic Exercise on Cancer Initiation, Progression, and Metastasis: A Critical Systematic Review of In Vivo Preclinical Data. Cancer Res [Internet]. 2016;76(14):4032–50. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27381680
31. Pedersen L, Idorn M, Olofsson GH, Lauenborg B, Nookaew I, Hansen RH, et al. Voluntary Running Suppresses Tumor Growth through Epinephrine- and IL-6-Dependent NK Cell Mobilization and Redistribution. Cell Metab [Internet]. 2016 Mar 8;23(3):554–62. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26895752
32. Campbell JP, Riddell NE, Burns VE, Turner M, van Zanten JJCSV, Drayson MT, et al. Acute exercise mobilises CD8+ T lymphocytes exhibiting an effector-memory phenotype. Brain Behav Immun. 2009 Aug;23(6):767–75.
33. Kurz E, Hirsch CA, Dalton T, Shadaloey SA, Khodadadi-Jamayran A, Miller G, et al. Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer. Cancer Cell [Internet]. 2022;40(7):720-737.e5. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.05.006
34. Jensen AWP, Carnaz Simões AM, Thor Straten P, Holmen Olofsson G. Adrenergic Signaling in Immunotherapy of Cancer: Friend or Foe? Cancers (Basel) [Internet]. 2021 Jan 21;13(3):1–15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33494360
35. Holmen Olofsson G, Mikkelsen MK, Ragle A-M, Christiansen AB, Olsen AP, Heide-Ottosen L, et al. High Intensity Aerobic exercise training and Immune cell Mobilization in patients with lung cancer (HI AIM)-a randomized controlled trial. BMC Cancer [Internet]. 2022 Mar 5;22(1):246. Available from: https://doi.org/10.1186/s12885-022-09349-y
36. Quist M, Langer SW, Lillelund C, Winther L, Laursen JH, Christensen KB, et al. Effects of an exercise intervention for patients with advanced inoperable lung cancer undergoing chemotherapy: A randomized clinical trial. Lung Cancer [Internet]. 2020;145(April):76–82. Available from: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.05.003
37. Quist M, Langer SW, Rørth M, Christensen KB, Adamsen L. “EXHALE”: exercise as a strategy for rehabilitation in advanced stage lung cancer patients: a randomized clinical trial comparing the effects of 12 weeks supervised exercise intervention versus usual care for advanced stage lung cancer patients. BMC Cancer. 2013;
38. Quist M, Rørth M, Langer S, Jones LW, Laursen JH, Pappot H, et al. Safety and feasibility of a combined exercise intervention for inoperable lung cancer patients undergoing chemotherapy: A pilot study. Lung Cancer [Internet]. 2012;75(2):203–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2011.07.006